1、藥品概述 商品名： 赫賽汀 英文名：Herceptin 通用名：注射用曲妥珠單抗 英文名： Trastuzumab 赫賽汀（注射用曲妥珠單抗）——HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ★重組DNA衍生的人源化單克隆抗體 ★可單藥使用,不良反應(yīng)輕，耐受性好,可在門診治療 ★療效顯著，中位緩解時(shí)間長[編輯本段]性狀 本藥每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末440 mg，為白色至淡黃色凍干粉劑，配制成溶液后可供靜脈輸注。

2、溶解后曲妥珠單抗的濃度為21 mg/mL。

3、溶劑 滅菌注射用水，含1.1%苯乙醇作為防腐劑，為無色液體。

(資料圖片)

4、賦形劑 ：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，α,α-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。

5、 臨床療效總結(jié)于下表。

6、免疫原性 兩個(gè)主要試驗(yàn)中，除2例病人外，其它病人均接受了抗體的檢測。

7、只有1例病人體內(nèi)檢測到曲妥珠單抗的抗體，但該病人未產(chǎn)生過敏癥狀。

8、[編輯本段]藥理作用 曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。

9、此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。

10、 人源化的抗HER2抗體是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細(xì)胞(中CHO)產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。

11、國倉鼠卵巢細(xì)胞 HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個(gè)單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。

12、在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達(dá)。

13、HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2受體活化。

14、 研究表明，HER2過度表達(dá)的腫瘤患者較無過度表達(dá)的無病生存期短。

15、HER2的過度表達(dá)可通過以下方法診斷：對腫瘤組織塊以免疫組化為基礎(chǔ)的評價(jià)法，組織或血漿樣品的ELISA法或熒光原位雜交法（FISH）。

16、 曲妥珠單抗在體外及動物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。

17、另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。

18、在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。

19、臨床療效 本藥已被用于臨床試驗(yàn)，作為單藥治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這些患者曾接受過針對其轉(zhuǎn)移灶1個(gè)或1個(gè)以上化療方案化療而失敗。

20、 本藥在臨床試驗(yàn)中還與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺合用作為一線藥物，治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

21、 既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌用蒽環(huán)類藥物（阿霉素60 mg/m2或表阿霉素75 mg/m2 ）加環(huán)磷酰胺（600 mg/m2 ）加（本品+AC）或不加（單AC）本品治療。

22、 以前接受過以蒽環(huán)類藥為基礎(chǔ)的輔助化療的病人用紫杉醇（175 mg/m2，3小時(shí)輸入）加（本品+P）或不加（單P）本藥治療。

23、病人可用本藥治療直到病情進(jìn)展。

24、 臨床療效總結(jié)于下表。

25、 免疫原性 兩個(gè)主要試驗(yàn)中，除2例病人外，其它病人均接受了抗體的檢測。

26、只有1例病人體內(nèi)檢測到曲妥珠單抗的抗體，但該病人未產(chǎn)生過敏癥狀。

27、藥代動力學(xué) 藥物清除 對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究表明，短時(shí)間靜脈輸入10，50，100，250和500 mg 曲妥珠單抗每周1次的藥代動力學(xué)呈劑量依賴性。

28、隨劑量水平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。

29、在臨床試驗(yàn)中，使用了曲妥珠單抗4 mg/kg的首次負(fù)荷量和2 mg/kg每周維持量，觀察到其平均半衰期為5.8天（1-32天），在16-32周之間，曲妥珠單抗的血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，平均谷濃度約75 ug/mL。

30、 特殊臨床情況下的藥物動力學(xué) 病人特性（如年齡，血漿肌酐濃度）對曲妥珠單抗分布的影響也進(jìn)行了評價(jià)。

31、數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗的體內(nèi)分布在不同亞群病人中均無變化。

32、適應(yīng)癥 適用于治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ：作為單一藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

33、用法用量 作為單一藥物或與其它化療藥合用時(shí)建議按下列初次負(fù)荷量和維持量給藥。

34、 初次負(fù)荷劑量 ：建議初次負(fù)荷量為4 mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。

35、應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。

36、停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。

37、 維持劑量 ：建議每周用量為2 mg/kg。

38、如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完。

39、 請勿靜推或靜脈沖入。

40、 療程 本藥可一直用到疾病進(jìn)展。

41、根據(jù)國外市場調(diào)查資料顯示：接受治療的患者平均約連續(xù)使用24至26周 減量 臨床試驗(yàn)中未減量使用過本藥。

42、在可逆的化療導(dǎo)致的骨髓抑制過程中患者仍可繼續(xù)使用，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)。

43、 特殊患者 ：數(shù)據(jù)顯示不同年齡或血漿肌酐濃度對本藥的分布無影響。

44、臨床試驗(yàn)中，年老患者并未減量使用。

45、[編輯本段]不良反應(yīng) 所有不良事件的數(shù)據(jù)均由臨床試驗(yàn)得到，本藥均按推薦劑量單藥或與化療藥（蒽環(huán)類[阿霉素或表阿霉素]加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）合用。

46、單獨(dú)使用赫賽汀 有HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移癌患者，已對進(jìn)行過1或多個(gè)方案化療無效者單獨(dú)使用本藥。

47、 213例患者，下列不良反應(yīng)發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 5% ： 整體 ：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。

48、 心血管 ：血管擴(kuò)張。

49、 消化 ：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。

50、 代謝 ：周圍水腫，水腫。

51、 肌肉骨骼 ：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。

52、 神經(jīng)系統(tǒng) ：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。

53、 呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。

54、 皮膚 ：瘙癢，皮疹。

55、 輸液相關(guān)癥狀 ：第一次輸注本藥時(shí)，約40%患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。

56、這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。

57、其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。

58、這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現(xiàn)。

59、 心臟毒性 ：臨床試驗(yàn)中觀察到使用本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。

60、在單獨(dú)使用赫賽汀治療的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分級III / IV）的發(fā)生率為5%。

61、 血液毒性 ：單獨(dú)使用本藥治療的患者中，血液學(xué)毒性反應(yīng)很少出現(xiàn)。

62、WHO分級III級的白細(xì)胞減少，血小板減少和貧血的發(fā)生率<1%。

63、未見WHO IV級的血液學(xué)毒性反應(yīng)。

64、 肝腎毒性 ：在單獨(dú)使用本藥治療的患者中觀察到有12%發(fā)生了WHO III或IV級肝毒性反應(yīng)，60%的患者其肝毒性與肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展相關(guān)，未見WHO III或IV級腎毒性反應(yīng)。

65、 腹瀉 ：單獨(dú)使用本藥治療的患者中27%發(fā)生腹瀉。

66、赫賽汀與其它化療藥合用 兩種化療方案加或不加赫賽汀被用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，他們以前均未接受過針對轉(zhuǎn)移灶的治療。

67、一種蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺（AC）；或紫杉醇，兩種化療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 10%，且本藥加化療組明顯高于單用化療組的不良反應(yīng)（P≤ (smaller than or equal to) 0.05），見下表 ： 心臟毒性 ：臨床實(shí)驗(yàn)中觀察到本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。

68、 在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，中至重度的心功能不全（NYHA III/IV級）的發(fā)生率在本藥加一種蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺治療的患者中為16%，而用蒽環(huán)類/環(huán)磷酰胺合用不加赫賽汀治療的患者中發(fā)生率僅為3%。

69、 中至重度的心功能不全（NYHA III/IV級）的發(fā)生率在用赫賽汀加紫杉醇治療患者中為2%，而紫杉醇單藥組為1%。

70、 血液毒性 ：WHO III或IV級血液毒性在用赫賽汀加蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺治療組患者中的發(fā)生率為63%，蒽環(huán)/環(huán)磷酰胺合用治療組為62%。

71、 WHO III或IV級血液毒性在赫賽汀和紫杉醇合用組的發(fā)生率比僅紫杉醇組高（34%對21%）。

72、這一結(jié)果很可能是由于赫賽汀+紫杉醇組腫瘤進(jìn)展時(shí)間比紫杉醇單藥組長，導(dǎo)致該組病人接受更高總劑量的紫杉醇）。

73、 肝腎毒性 ：WHO III或IV級肝毒性在赫賽汀加蒽環(huán)類藥加環(huán)磷酰胺治療組患者中的發(fā)生率為6%，而蒽環(huán)類藥/環(huán)磷酰胺聯(lián)合不加赫賽汀組的發(fā)生率為8%，未見WHO III或IV級腎毒性反應(yīng)。

74、 WHO III或IV級肝毒性在赫賽汀加紫杉醇治療組的發(fā)生率低于單用紫杉醇組（7%比15%）。

75、未見WHO III或IV級腎毒性反應(yīng)。

76、 腹瀉 ：一般輕至中度，其發(fā)生率在赫賽汀加化療藥組（一種蒽環(huán)類藥加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）比單用化療藥組高。

77、 感染 ：一般為輕度、臨床癥狀很少的上呼吸道感染或?qū)Ч芨腥荆浒l(fā)生率在赫賽汀加化療藥組（一種蒽環(huán)加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）比單用化療藥組高。

78、 嚴(yán)重不良反應(yīng) ：在這兩個(gè)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中，在使用赫賽汀單獨(dú)治療或赫賽汀與化療藥合用（一種蒽環(huán)[阿霉素或表阿霉素]加環(huán)磷酰胺，或紫杉醇）治療的患者中至少發(fā)生過1次。

79、 整體 ：過敏反應(yīng)，過敏樣反應(yīng)，腹水，惡性腫瘤，蜂窩織炎，粘膜疾病，不能評價(jià)的反應(yīng)，膿毒癥，猝死。

80、 心血管 ：房顫，心肌病，深部血栓性靜脈炎，心力衰竭，肺栓塞，血栓形成。

81、 消化 ：吞咽困難，食道潰瘍，嘔血，肝炎，肝功能衰竭，肝腫大，回腸、小腸梗阻，黃疸，肝損害，肝觸痛。

82、 血液和淋巴 ：急性白血病，貧血，骨髓抑制，髓系細(xì)胞成熟障礙，全血細(xì)胞減少。

83、 代謝 ：高鈣血癥，高血糖。

84、 肌肉骨骼 ：骨壞死，骨折。

85、 精神 ：焦慮，精神錯亂，驚厥，神經(jīng)病變，思維異常。

86、 呼吸 ：窒息，哮喘，肺疾病，氣胸，胸腔積液，肺炎。

87、 泌尿生殖 ：急性腎功能衰竭，腎積水。

88、 特殊感官 ：耳聾，視網(wǎng)膜動脈阻塞。

89、禁忌癥 對曲妥珠單抗或其它成分過敏的患者禁止使用。

90、注意事項(xiàng) 本藥治療必須在治療癌癥方面很有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生的監(jiān)測下開始進(jìn)行。

91、 在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分?jǐn)?shù)減低。

92、與赫賽汀治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子腦栓塞。

93、特別在赫賽汀與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學(xué)會（NYHA）分級的III/IV）。

94、 在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。

95、選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進(jìn)行全面的基礎(chǔ)心臟評價(jià)，包括病史，物理檢查和以下一或多項(xiàng)檢查：EKG，超聲心動圖，MUGA掃描。

96、目前尚無數(shù)據(jù)顯示有合適的評價(jià)方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險(xiǎn)。

97、在本藥治療過程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評估。

98、若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。

99、監(jiān)測并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。

100、 約2/3有心功能減退的患者因有癥狀被治療，大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

101、治療通常包括利尿藥，強(qiáng)心苷類藥和/或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥。

102、 絕大多數(shù)用本藥治療臨床有效的有心臟癥狀和表現(xiàn)的患者繼續(xù)每周使用赫賽汀，并未產(chǎn)生更多的臨床心臟情況。

103、 在滅菌注射水中，苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。

104、當(dāng)本藥用于已知對苯乙醇過敏的病人時(shí)，應(yīng)用注射用水重新配制。

105、孕婦及哺乳期婦女用藥 生殖研究在Cynomolgus猴子中進(jìn)行，當(dāng)劑量給至人每周維持劑量（2 mg/kg）的25倍時(shí)，未見明顯生育力缺陷或?qū)μ河泻Α?/p>

106、在發(fā)育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均觀察到曲妥珠單抗經(jīng)胎盤傳送入胎兒。

107、赫賽汀用于妊娠婦女是否會引起胎兒損害及是否會影響生殖能力目前尚不清楚。

108、鑒于動物生殖研究結(jié)果并不能預(yù)示人類的反應(yīng)，赫賽汀應(yīng)不用于孕期婦女，除非對孕婦的潛在好處遠(yuǎn)大于對胎兒的潛在危險(xiǎn)。

109、 哺乳期婦女 ：哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每周維持量赫賽汀（2 mg/kg）進(jìn)行研究，顯示曲妥珠單抗可分泌到乳汁里。

110、出生3月內(nèi)，幼猴血中存在曲妥珠單抗對其生長發(fā)育無任何不利影響。

111、目前尚不知曲妥珠單抗是否可分泌于人的乳汁中，由于人的IgG可分泌到乳中且曲妥珠單抗對嬰幼兒的潛在危害并不知道，因此赫賽汀治療期間應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。

112、兒童用藥 小于18歲患者使用本藥的安全性和療效尚未確立。

113、[編輯本段]藥物相互作用 無正式的本藥在人體內(nèi)與其它藥物相互作用的研究。

114、未觀察到臨床試驗(yàn)中與其共同使用的藥物有臨床明顯的相互作用。

115、藥物過量 人體臨床試驗(yàn)中未使用過過量赫賽汀。

116、未嘗試用過單劑量>10 mg/kg。

117、用藥須知 輸液準(zhǔn)備 應(yīng)采用正確的無菌操作。

118、每瓶赫賽汀應(yīng)由同時(shí)配送的20 mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單抗的濃度為21 mg/mL，pH 值約6.0。

119、 配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。

120、 注射用水（非同時(shí)配送）也可以用于單劑量輸液準(zhǔn)備。

121、其它液體不能用于配制溶液。

122、 根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量4 mg/kg或維持量2 mg/kg計(jì)算所需溶液的體積 ： 所需溶液的體積=體重（Kg）x 劑量（4 mg/Kg負(fù)荷量或2 mg/Kg維持量）/ 21（mg/mL，配置好溶液的濃度） 所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。

123、輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。

124、所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀察有無顆粒產(chǎn)生或變色。

125、一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。

126、如果在無菌條件下稀釋的，可在2-8°C冰箱中保存24小時(shí)。

127、 配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未觀察到赫賽汀失效。

128、 5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。

129、 赫賽汀不可與其它藥混合或稀釋。

130、貯藏/有效期 2-8°C下貯存。

131、 本藥用配套提供的注射用滅菌水溶解后在2-8°C冰箱中可穩(wěn)定保存28天。

132、配好的溶液中含防腐劑，因此可多次使用。

133、28天后剩余的溶液應(yīng)棄去。

134、 如果注射用水中不含防腐劑，則配好的赫賽汀溶液應(yīng)該馬上使用。

135、 不要把配的的溶液冷凍起來。

136、 含0.9%NaCl的配好的赫賽汀輸注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C條件下穩(wěn)定保存24小時(shí)。

137、30°C條件下，稀釋后的赫賽汀液最長可穩(wěn)定保存24小時(shí)。

138、但由于稀釋后的赫賽汀不含有效濃度的防腐劑，配置和稀釋后溶液最好還是保存在2-8°C冰箱內(nèi)。

139、從微生物學(xué)角度看赫賽汀輸注液應(yīng)馬上使用。

140、除非稀釋是在嚴(yán)格控制和證實(shí)為無菌條件下進(jìn)行的，否則稀釋后的溶液不能保存。

本文分享完畢，希望對大家有所幫助。

關(guān)鍵詞：