1、藥品概述 商品名： 赫賽汀 英文名：Herceptin 通用名：注射用曲妥珠單抗 英文名： Trastuzumab 赫賽汀（注射用曲妥珠單抗）——HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ★重組DNA衍生的人源化單克隆抗體 ★可單藥使用,不良反應(yīng)輕，耐受性好,可在門(mén)診治療 ★療效顯著，中位緩解時(shí)間長(zhǎng)[編輯本段]性狀 本藥每瓶含濃縮曲妥珠單抗粉末440 mg，為白色至淡黃色凍干粉劑，配制成溶液后可供靜脈輸注。

2、溶解后曲妥珠單抗的濃度為21 mg/mL。

3、溶劑 滅菌注射用水，含1.1%苯乙醇作為防腐劑，為無(wú)色液體。

(資料圖片)

4、賦形劑 ：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，α,α-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。

5、 臨床療效總結(jié)于下表。

6、免疫原性 兩個(gè)主要試驗(yàn)中，除2例病人外，其它病人均接受了抗體的檢測(cè)。

7、只有1例病人體內(nèi)檢測(cè)到曲妥珠單抗的抗體，但該病人未產(chǎn)生過(guò)敏癥狀。

8、[編輯本段]藥理作用 曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。

9、此抗體屬I(mǎi)gGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。

10、 人源化的抗HER2抗體是由懸養(yǎng)于無(wú)菌培養(yǎng)基中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中CHO)產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。

11、國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞 HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個(gè)單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長(zhǎng)因子受體相關(guān)。

12、在原發(fā)性乳腺癌患者中觀(guān)察到有25%-30%的患者HER2過(guò)度表達(dá)。

13、HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2受體活化。

14、 研究表明，HER2過(guò)度表達(dá)的腫瘤患者較無(wú)過(guò)度表達(dá)的無(wú)病生存期短。

15、HER2的過(guò)度表達(dá)可通過(guò)以下方法診斷：對(duì)腫瘤組織塊以免疫組化為基礎(chǔ)的評(píng)價(jià)法，組織或血漿樣品的ELISA法或熒光原位雜交法（FISH）。

16、 曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。

17、另外，曲妥珠單抗是抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。

18、在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。

19、臨床療效 本藥已被用于臨床試驗(yàn)，作為單藥治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這些患者曾接受過(guò)針對(duì)其轉(zhuǎn)移灶1個(gè)或1個(gè)以上化療方案化療而失敗。

20、 本藥在臨床試驗(yàn)中還與紫杉醇或蒽環(huán)類(lèi)藥物（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺合用作為一線(xiàn)藥物，治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

21、 既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌用蒽環(huán)類(lèi)藥物（阿霉素60 mg/m2或表阿霉素75 mg/m2 ）加環(huán)磷酰胺（600 mg/m2 ）加（本品+AC）或不加（單AC）本品治療。

22、 以前接受過(guò)以蒽環(huán)類(lèi)藥為基礎(chǔ)的輔助化療的病人用紫杉醇（175 mg/m2，3小時(shí)輸入）加（本品+P）或不加（單P）本藥治療。

23、病人可用本藥治療直到病情進(jìn)展。

24、 臨床療效總結(jié)于下表。

25、 免疫原性 兩個(gè)主要試驗(yàn)中，除2例病人外，其它病人均接受了抗體的檢測(cè)。

26、只有1例病人體內(nèi)檢測(cè)到曲妥珠單抗的抗體，但該病人未產(chǎn)生過(guò)敏癥狀。

27、藥代動(dòng)力學(xué) 藥物清除 對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究表明，短時(shí)間靜脈輸入10，50，100，250和500 mg 曲妥珠單抗每周1次的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量依賴(lài)性。

28、隨劑量水平的提高，平均半衰期延長(zhǎng)，清除率下降。

29、在臨床試驗(yàn)中，使用了曲妥珠單抗4 mg/kg的首次負(fù)荷量和2 mg/kg每周維持量，觀(guān)察到其平均半衰期為5.8天（1-32天），在16-32周之間，曲妥珠單抗的血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，平均谷濃度約75 ug/mL。

30、 特殊臨床情況下的藥物動(dòng)力學(xué) 病人特性（如年齡，血漿肌酐濃度）對(duì)曲妥珠單抗分布的影響也進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

31、數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗的體內(nèi)分布在不同亞群病人中均無(wú)變化。

32、適應(yīng)癥 適用于治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ：作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；與紫杉類(lèi)藥物合用治療未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

33、用法用量 作為單一藥物或與其它化療藥合用時(shí)建議按下列初次負(fù)荷量和維持量給藥。

34、 初次負(fù)荷劑量 ：建議初次負(fù)荷量為4 mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。

35、應(yīng)觀(guān)察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。

36、停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。

37、 維持劑量 ：建議每周用量為2 mg/kg。

38、如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完。

39、 請(qǐng)勿靜推或靜脈沖入。

40、 療程 本藥可一直用到疾病進(jìn)展。

41、根據(jù)國(guó)外市場(chǎng)調(diào)查資料顯示：接受治療的患者平均約連續(xù)使用24至26周 減量 臨床試驗(yàn)中未減量使用過(guò)本藥。

42、在可逆的化療導(dǎo)致的骨髓抑制過(guò)程中患者仍可繼續(xù)使用，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)。

43、 特殊患者 ：數(shù)據(jù)顯示不同年齡或血漿肌酐濃度對(duì)本藥的分布無(wú)影響。

44、臨床試驗(yàn)中，年老患者并未減量使用。

45、[編輯本段]不良反應(yīng) 所有不良事件的數(shù)據(jù)均由臨床試驗(yàn)得到，本藥均按推薦劑量單藥或與化療藥（蒽環(huán)類(lèi)[阿霉素或表阿霉素]加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）合用。

46、單獨(dú)使用赫賽汀 有HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移癌患者，已對(duì)進(jìn)行過(guò)1或多個(gè)方案化療無(wú)效者單獨(dú)使用本藥。

47、 213例患者，下列不良反應(yīng)發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 5% ： 整體 ：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。

48、 心血管 ：血管擴(kuò)張。

49、 消化 ：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。

50、 代謝 ：周?chē)[，水腫。

51、 肌肉骨骼 ：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。

52、 神經(jīng)系統(tǒng) ：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺(jué)異常，嗜睡。

53、 呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。

54、 皮膚 ：瘙癢，皮疹。

55、 輸液相關(guān)癥狀 ：第一次輸注本藥時(shí)，約40%患者會(huì)出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。

56、這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對(duì)乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。

57、其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。

58、這些癥狀在以后的輸入本藥過(guò)程中很少出現(xiàn)。

59、 心臟毒性 ：臨床試驗(yàn)中觀(guān)察到使用本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。

60、在單獨(dú)使用赫賽汀治療的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分級(jí)III / IV）的發(fā)生率為5%。

61、 血液毒性 ：?jiǎn)为?dú)使用本藥治療的患者中，血液學(xué)毒性反應(yīng)很少出現(xiàn)。

62、WHO分級(jí)III級(jí)的白細(xì)胞減少，血小板減少和貧血的發(fā)生率<1%。

63、未見(jiàn)WHO IV級(jí)的血液學(xué)毒性反應(yīng)。

64、 肝腎毒性 ：在單獨(dú)使用本藥治療的患者中觀(guān)察到有12%發(fā)生了WHO III或IV級(jí)肝毒性反應(yīng)，60%的患者其肝毒性與肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展相關(guān)，未見(jiàn)WHO III或IV級(jí)腎毒性反應(yīng)。

65、 腹瀉 ：?jiǎn)为?dú)使用本藥治療的患者中27%發(fā)生腹瀉。

66、赫賽汀與其它化療藥合用 兩種化療方案加或不加赫賽汀被用于HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，他們以前均未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的治療。

67、一種蒽環(huán)類(lèi)藥（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺（AC）；或紫杉醇，兩種化療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 10%，且本藥加化療組明顯高于單用化療組的不良反應(yīng)（P≤ (smaller than or equal to) 0.05），見(jiàn)下表 ： 心臟毒性 ：臨床實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。

68、 在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，中至重度的心功能不全（NYHA III/IV級(jí)）的發(fā)生率在本藥加一種蒽環(huán)類(lèi)藥（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺治療的患者中為16%，而用蒽環(huán)類(lèi)/環(huán)磷酰胺合用不加赫賽汀治療的患者中發(fā)生率僅為3%。

69、 中至重度的心功能不全（NYHA III/IV級(jí)）的發(fā)生率在用赫賽汀加紫杉醇治療患者中為2%，而紫杉醇單藥組為1%。

70、 血液毒性 ：WHO III或IV級(jí)血液毒性在用赫賽汀加蒽環(huán)類(lèi)藥物和環(huán)磷酰胺治療組患者中的發(fā)生率為63%，蒽環(huán)/環(huán)磷酰胺合用治療組為62%。

71、 WHO III或IV級(jí)血液毒性在赫賽汀和紫杉醇合用組的發(fā)生率比僅紫杉醇組高（34%對(duì)21%）。

72、這一結(jié)果很可能是由于赫賽汀+紫杉醇組腫瘤進(jìn)展時(shí)間比紫杉醇單藥組長(zhǎng)，導(dǎo)致該組病人接受更高總劑量的紫杉醇）。

73、 肝腎毒性 ：WHO III或IV級(jí)肝毒性在赫賽汀加蒽環(huán)類(lèi)藥加環(huán)磷酰胺治療組患者中的發(fā)生率為6%，而蒽環(huán)類(lèi)藥/環(huán)磷酰胺聯(lián)合不加赫賽汀組的發(fā)生率為8%，未見(jiàn)WHO III或IV級(jí)腎毒性反應(yīng)。

74、 WHO III或IV級(jí)肝毒性在赫賽汀加紫杉醇治療組的發(fā)生率低于單用紫杉醇組（7%比15%）。

75、未見(jiàn)WHO III或IV級(jí)腎毒性反應(yīng)。

76、 腹瀉 ：一般輕至中度，其發(fā)生率在赫賽汀加化療藥組（一種蒽環(huán)類(lèi)藥加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）比單用化療藥組高。

77、 感染 ：一般為輕度、臨床癥狀很少的上呼吸道感染或?qū)Ч芨腥荆浒l(fā)生率在赫賽汀加化療藥組（一種蒽環(huán)加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）比單用化療藥組高。

78、 嚴(yán)重不良反應(yīng) ：在這兩個(gè)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中，在使用赫賽汀單獨(dú)治療或赫賽汀與化療藥合用（一種蒽環(huán)[阿霉素或表阿霉素]加環(huán)磷酰胺，或紫杉醇）治療的患者中至少發(fā)生過(guò)1次。

79、 整體 ：過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏樣反應(yīng)，腹水，惡性腫瘤，蜂窩織炎，粘膜疾病，不能評(píng)價(jià)的反應(yīng)，膿毒癥，猝死。

80、 心血管 ：房顫，心肌病，深部血栓性靜脈炎，心力衰竭，肺栓塞，血栓形成。

81、 消化 ：吞咽困難，食道潰瘍，嘔血，肝炎，肝功能衰竭，肝腫大，回腸、小腸梗阻，黃疸，肝損害，肝觸痛。

82、 血液和淋巴 ：急性白血病，貧血，骨髓抑制，髓系細(xì)胞成熟障礙，全血細(xì)胞減少。

83、 代謝 ：高鈣血癥，高血糖。

84、 肌肉骨骼 ：骨壞死，骨折。

85、 精神 ：焦慮，精神錯(cuò)亂，驚厥，神經(jīng)病變，思維異常。

86、 呼吸 ：窒息，哮喘，肺疾病，氣胸，胸腔積液，肺炎。

87、 泌尿生殖 ：急性腎功能衰竭，腎積水。

88、 特殊感官 ：耳聾，視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞。

89、禁忌癥 對(duì)曲妥珠單抗或其它成分過(guò)敏的患者禁止使用。

90、注意事項(xiàng) 本藥治療必須在治療癌癥方面很有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生的監(jiān)測(cè)下開(kāi)始進(jìn)行。

91、 在使用本藥治療的患者中觀(guān)察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周?chē)运[，S3奔馬律或射血分?jǐn)?shù)減低。

92、與赫賽汀治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子腦栓塞。

93、特別在赫賽汀與蒽環(huán)類(lèi)藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀(guān)察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)的III/IV）。

94、 在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。

95、選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進(jìn)行全面的基礎(chǔ)心臟評(píng)價(jià)，包括病史，物理檢查和以下一或多項(xiàng)檢查：EKG，超聲心動(dòng)圖，MUGA掃描。

96、目前尚無(wú)數(shù)據(jù)顯示有合適的評(píng)價(jià)方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險(xiǎn)。

97、在本藥治療過(guò)程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評(píng)估。

98、若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。

99、監(jiān)測(cè)并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。

100、 約2/3有心功能減退的患者因有癥狀被治療，大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

101、治療通常包括利尿藥，強(qiáng)心苷類(lèi)藥和/或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)藥。

102、 絕大多數(shù)用本藥治療臨床有效的有心臟癥狀和表現(xiàn)的患者繼續(xù)每周使用赫賽汀，并未產(chǎn)生更多的臨床心臟情況。

103、 在滅菌注射水中，苯乙醇作為防腐劑，它對(duì)新生兒和3歲以下的兒童有毒性。

104、當(dāng)本藥用于已知對(duì)苯乙醇過(guò)敏的病人時(shí)，應(yīng)用注射用水重新配制。

105、孕婦及哺乳期婦女用藥 生殖研究在Cynomolgus猴子中進(jìn)行，當(dāng)劑量給至人每周維持劑量（2 mg/kg）的25倍時(shí)，未見(jiàn)明顯生育力缺陷或?qū)μ河泻Α?/p>

106、在發(fā)育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均觀(guān)察到曲妥珠單抗經(jīng)胎盤(pán)傳送入胎兒。

107、赫賽汀用于妊娠婦女是否會(huì)引起胎兒損害及是否會(huì)影響生殖能力目前尚不清楚。

108、鑒于動(dòng)物生殖研究結(jié)果并不能預(yù)示人類(lèi)的反應(yīng)，赫賽汀應(yīng)不用于孕期婦女，除非對(duì)孕婦的潛在好處遠(yuǎn)大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。

109、 哺乳期婦女 ：哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每周維持量赫賽汀（2 mg/kg）進(jìn)行研究，顯示曲妥珠單抗可分泌到乳汁里。

110、出生3月內(nèi)，幼猴血中存在曲妥珠單抗對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)任何不利影響。

111、目前尚不知曲妥珠單抗是否可分泌于人的乳汁中，由于人的IgG可分泌到乳中且曲妥珠單抗對(duì)嬰幼兒的潛在危害并不知道，因此赫賽汀治療期間應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。

112、兒童用藥 小于18歲患者使用本藥的安全性和療效尚未確立。

113、[編輯本段]藥物相互作用 無(wú)正式的本藥在人體內(nèi)與其它藥物相互作用的研究。

114、未觀(guān)察到臨床試驗(yàn)中與其共同使用的藥物有臨床明顯的相互作用。

115、藥物過(guò)量 人體臨床試驗(yàn)中未使用過(guò)過(guò)量赫賽汀。

116、未嘗試用過(guò)單劑量>10 mg/kg。

117、用藥須知 輸液準(zhǔn)備 應(yīng)采用正確的無(wú)菌操作。

118、每瓶赫賽汀應(yīng)由同時(shí)配送的20 mL滅菌注射用水衡釋?zhuān)浜玫娜芤嚎啥啻问褂茫淝字閱慰沟臐舛葹?1 mg/mL，pH 值約6.0。

119、 配制成的溶液為無(wú)色至淡黃色的透明液體。

120、 注射用水（非同時(shí)配送）也可以用于單劑量輸液準(zhǔn)備。

121、其它液體不能用于配制溶液。

122、 根據(jù)曲妥珠單抗初次負(fù)荷量4 mg/kg或維持量2 mg/kg計(jì)算所需溶液的體積 ： 所需溶液的體積=體重（Kg）x 劑量（4 mg/Kg負(fù)荷量或2 mg/Kg維持量）/ 21（mg/mL，配置好溶液的濃度） 所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250 mL 0.9% NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。

123、輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。

124、所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀(guān)察有無(wú)顆粒產(chǎn)生或變色。

125、一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。

126、如果在無(wú)菌條件下稀釋的，可在2-8°C冰箱中保存24小時(shí)。

127、 配伍禁忌 使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未觀(guān)察到赫賽汀失效。

128、 5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。

129、 赫賽汀不可與其它藥混合或稀釋。

130、貯藏/有效期 2-8°C下貯存。

131、 本藥用配套提供的注射用滅菌水溶解后在2-8°C冰箱中可穩(wěn)定保存28天。

132、配好的溶液中含防腐劑，因此可多次使用。

133、28天后剩余的溶液應(yīng)棄去。

134、 如果注射用水中不含防腐劑，則配好的赫賽汀溶液應(yīng)該馬上使用。

135、 不要把配的的溶液冷凍起來(lái)。

136、 含0.9%NaCl的配好的赫賽汀輸注液，可在聚氯乙烯或聚乙烯袋中2-8°C條件下穩(wěn)定保存24小時(shí)。

137、30°C條件下，稀釋后的赫賽汀液最長(zhǎng)可穩(wěn)定保存24小時(shí)。

138、但由于稀釋后的赫賽汀不含有效濃度的防腐劑，配置和稀釋后溶液最好還是保存在2-8°C冰箱內(nèi)。

139、從微生物學(xué)角度看赫賽汀輸注液應(yīng)馬上使用。

140、除非稀釋是在嚴(yán)格控制和證實(shí)為無(wú)菌條件下進(jìn)行的，否則稀釋后的溶液不能保存。

本文分享完畢，希望對(duì)大家有所幫助。

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